Definizione.
Infezione causata da uno di due retrovirus imparentati (HIV-1 e HIV-2) che provocano una grande varietá di manifestazioni cliniche, che vanno dallo stato di portatore asintomatico fino a malattie gravemente debilitanti e mortali collegate allo stato di immunodeficienza.

Il retrovirus umano che ha avuto il piú grande impatto sociale e medico  è il HIV – 1, che è stato identificato nel 1984 quale causa di una diffusa epidemia di una grave immunodepressione denominata sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
La AIDS è un disordine dell’immunità cellulo-mediata caratterizzata da infezioni opportunistiche, tumori, disturbi neurologici e da una varietà di altre sindromi. La AIDS è la manifestazione più grave  dello spettro di infezioni correlate al HIV. Il rischio che una persona con HIV, sviluppi la AIDS è stimato dell’ 1-2% / anno nei primi anni dopo l’infezione e del 5% /anno in seguito. Il rischio comulativo e di circa il 50 % nei primi 10 anni. Praticamente tutte le persone con infezione da HIV non trattate  sono infine destinate a sviluppare la AIDS. Alcune conseguenze a lungo termine dell’infezione da HIV (per es., alcune neoplasie o malattie neurologiche croniche) possono non essere ancora state delucidate.
La AIDS veniva inizialmente definito dallo sviluppo di alcune gravi infezioni opportunistiche e/o  di alcuni tumori secondari, come il sarcoma di Kaposi e il linfoma non-Hodgkin, noto per essere associato a  un’immunità cellulo-mediata difettiva. La definizione formulata dai Centri  per il controllo e la prevenzione delle malattie degli USA (CDC nel 1993 (adottata successivamente dall’OMS e dall’Italia) caratterizzava come (A) gli adulti e gli adolescenti asintomatici, come (B) quelli sintomatici con condizioni attribuibili al HIV e come (C) la AIDS conclamata. I pazienti con infezione da HIV inoltre sono categorizzati per il numero dei linfociti CD4+ > 500 cellule/mcl (1), 200-499 cellule/mcl (2), > 200 cellule/mcl (3). All’inizio dell’epidemia molti pazienti divennero consapevoli della loro infezione da HIV quando ricevettero la diagnosi di infezione opportunistica altamente letale oppure di un tumore senza aver presentato in precedenza sintomi di una condizione patologica cronica.

Trasmissione.
La trasmissione del HIV richiede il contatto con un fluido corporeo contenente cellule o plasma infetti. Il HIV può essere presente in ogni fluido o essudato che contiene  plasma o linfociti e, sangue, sperma, secrezioni vaginali, latte materno, saliva  o essudati delle ferite. Sebbene teoricamente possibile, la trasmissione attraverso saliva o goccioline emesse con tosse o starnuti è estremamente rara e probabilmente non si verifica affatto. Il HIV non viene trasmesso attraverso contatti casuali o nemmeno per contatti stretti di natura  non sessuale che si verificano nell’ambito lavorativo, scolastico e domestico. Le più comuni modalità di trasmissione  sono il trasferimento di liquidi biologici attraverso l’uso condiviso di aghi contaminati oppure i rapporti sessuali.
Le pratiche sessuali che non comportano l’esposizione a liquidi biologici sono esenti da rischio.
Altre pratiche come la fellatio e il cunnilingus sembrano essere relativamente, anche se non in maniera assoluta, sicure.
Il rischio più alto si ha attraverso il rapporto genitale, in particolar modo il rapporto anale ricettivo. Le pratiche sessuali che producono traumi delle mucose prima o durante il rapporto aumentano il rischio. L’uso di condor in latex, ma non quelli prodotti con membrane naturali o di barriere vaginali diminuisce ma non elimina il rischio. I lubrificanti a base oleosa diminuiscono il livello di protezione fornita dai condor in latex in quanto essi li dissolvono. Le cellule infette o i virioni liberi possono raggiungere le cellule bersaglio in un nuovo ospite attraverso la trasfusione di sangue, un’iniezione accidentale o l’esposizione di una membrana mucosa. Il ruolo dell’infiammazione della membrana mucosa è illustrato dall’effetto di altre malattie sessualmente trasmissibili (STD)  sulla suscettibilità dell’infezione da HIV. La trasmissione da HIV è sicuramente aumentata dall’ulcera venerea ed è più probabile  in presenza di herpes, sifilide,n infezioni da trichomonas e forse da altre STD.
La trasmissione  del HIV attraverso una puntura accidentale, stimata attorno a 1/300 incidenti, è molto più difficile e meno frequente della trasmissione dell’epatite B, , presumibilmente a causa del numero relativamente basso di virioni di HIV presenti nel sangue della maggior parte dei pazienti infetti. Il rischio di trasmissione da HIV sembra essere aumentato nel caso di ferite profonde o iniezioni di sangue, come quando gli aghi cavi penetrino la cute.
Il rischio  di trasmissione del HIV da personale sanitario infetto che osservi delle buone tecniche, a pazienti non infetti è molto basso, anche se non è chiara la sua quantizzazione.E’ stata  documentata la trasmissione da un singolo dentista ad almeno sei dei suoi pazienti.  Tuttavia, indagini accurate effettuate su pazienti  trattati da altri medici con infezione da HIV e da chirurghi non ha permesso di evidenziare  altri casi di pazienti infettati. Le procedure o le situazioni dalle quali il personale medico infetto deve essere escluso non sono state identificate con chiarezza. La trasmissione dell’HIV durante l’assistenza medica  costituisce un problema potenziale  se il sangue da trasfondere non viene sottoposto a screening o gli strumenti medici non vengono sterilizzati in modo adeguato.
Il ricorso al test ELISA per  il controllo dei donatori di sangue ha ridotto enormemente il rischio di contrarre il IV tramite trasfusione.  Tuttavia gli individui ai primi stadi dell’infezione da HIV che non abbiano già prodotto una risposta anticorpale, possono avere i test ELISA e Western Blot  transitoriamente negativi, mentre sono positivi i risultati all’antigene p24 del HIV nel plasma. Queste persone rendono ragione di un rischio potenziale molto basso , ma continuo, di infezioni da HIV associata a trasfusioni (stimato tra 1/10000 e 1/100000 per unità trasfusa). Attualmente lo screening  obbligatorio sia con la ricerca degli anticorpi che dell’antigene p24 può ulteriormente ridurre tale rischio.

Patogenesi
Due retrovirus strettamente correlati, HIV-1 e HIV-2 sono stati identificati come causa di AIDS in diverse regioni geografiche.  Il HIV-1 causa la maggior parte di AIDS nell’emisfero occidentale, in Europa, in Asia e nell’Africa centrale, meridionale ed orientae; il HIV-2, che sembra meno virulento del HIV-1, è il principale agente della AIDS nell’Africa occidentale. In alcune regioni dell’Africa occidentale sono presenti entrambi i microrganismi.
Tutti i microrganismi contengono un’enzima chiamato transrittasi inversa che converte l’RNA virale in una copia del DNA provirale che si integra nel DNA della cellula ospite.  Questi provirus integrati si duplicano con i normali geni cellulari durante ogni divisione della cellula. Così tutte le cellule discendenti dalla cellula infetta conterranno il DNA retrovirale. Il Dna provirale della HIV è trascritto a RNA che tradotto in proteine in modo da produrre centinaia di coppie del virus infettante. Cruciale per il ciclo finale dell’HIV è un altro enzima, la proteasi del HIV. Quest’enzima converte il virus immaturo, non contagioso, nella forma contagiosa tramite la separazione di  proteine importanti così che si possono sistemare all’interno del virus una volta che questo sia uscito dalla cellula umana infetta.
Il HIV infetta uno dei principali sottogruppi dei linfociti T, definito sul piano fenotipico dalle glicoproteine di membrana T4 o CD4 o sul piano funzionale come cellule helper/inducer. Il HIV infetta anche cellule non linfoidi, come i macrofagi, le cellule microgliali e varie cellule endoteliali e epiteliali.
Le cellule dendritiche dei linfonodi possono far aderire  Il HIV alla superficie cellulare anche se non ne sono invase. Come conseguenza dell’infezione da HIV, il numero e le funzioni delle cellule , delle cellule B, delle cellule natural-killer e dei monociti/macrofagi, subiscono delle alterazioni. Malgrado le anomalie delle cellule CD4+ molte delle disfunzioni immunologiche nella AIDS sembrano spiegarsi per la perdita di questi linfociti helper la cui importanza è determinante per l’immunità cellulo-mediata.
I migliori predittori di insorgenza di gravi infezioni opportunistiche  cheI  migliori predittori di insorgenza di gravi infezioni opportunistiche  che caratterizzano la AIDS sono dati dal numero dei linfociti CD4+ (conta dei CD4 in circolazione e dal livello di HIV RNA (carica virale). Il numero dei CD4 è il prodotto del numero di GB (globuli bianchi, ndr.), della percentuale di linfociti nei GB e della percentuale dei linfociti marcatori dei DC4. I livelli normali sono di circa 750 +/- cell mcl, ma i livelli sono di solito ridotti nelle prime fasi dell’infezione. La vulnerabilità alle infezioni opportunistiche si accresce marcatamente quando i livelli dei linfociti CD4 sono <200/mcl. Un altro segno della diminuzione  dell’immunità cellulare mediata è la perdita dell’ipersensibilità ritardata agli Ag (antigene, ndr.) iniettati intradermicamente come il test alla tubercolina della TBC. La carica virale (numero di coppie di HIV-1 RNA in 1 ml di plasma) rappresenta un marcatore predittivo utile del decorso clinico e una misura della risposta alla terapia antiretrovirale. I livelli di HIV-1 RNA aumentano all’aumentare del livello di immuno depressione, ma gli alti livelli anticipano  che la velocità futura del numero di CD, anche in pazienti senza sintomi o evidenza di grave immuno depressione (> 500 CD4 cell/mcl). Il rischio di progressione verso la AIDS o la morte sembra aumentare di circa il 50% ad ogni aumento di tre volte dell’RNA virale plasmatico.
I linfociti CD8+ suppressor/citotossici sembrano essere normali dal punto di vista funzionale e aumentati numericamente in corso di infezione da HIV, fatto questo che può contribuire a un’ulteriore immunosoppressione e dare come risultato una riduzione del rapporto CD4:CD8 (di noma simile 2:1) a < 1.
Dal momento che altre infezioni virali (per es, CNV, epstein-bar virus, influenza, epatite B) possono produrre delle riduzioni transitorie del rapporto CD4:CD8, rapporti ridotti non sono specifici.
I concetti sulle modalità di alterazione del sistema immunitario da parte del HIV sono stati radicalmente modificati dalla scoperta dell’elevata velocità sia di produzione che di rimozione del HIV, come è rivelato dalla rapida riduzione del HIV RNA plasmatici durante il trattamento con potenti farmaci retrovirali. Il tempo mediano di turnover del HIV RNA nel plasma (tempo impiegato perché la metà dei virioni sia rimpiazzato) è stimato essere inferiore a 1 giorno, che corrisponde in un’infezione da moderata a grave circa 1.000.000.000 – 10.000.000.000 virioni/die. Questa rapida replicazione virale fornisce molte opportunità perché possano verificarsi delle mutazioni e perciò ci possa essere la possibilità per la rapida comparsa di mutanti viali resistenti ai farmaci retrovirali. Nel caso delle cellule CD4, l’emivita è più breve (circa 2 giorni). Sembra che le cellule CD4 infettate più di recente forniscano > 99% dell’RNA plasmatico; dopo circa 2 giorni di replicazione virale, queste cellule muoiono. Perciò anche nei pazienti asintomatici si svolge una costante distruzione  delle cellule CD4 a velocità determinate dal livello dell’RNA plasmatici. Nel corso di una terapia antiretrovirale efficace, i livelli di HIV RNA plasmatici scendono nel giro di giorni e raggiungono livelli più bassi o diventano non evidenziabili nel giro di pochi giorni o di mesi. Queste informazioni e un numero di nuovi e potenti farmaci retrovirali hanno radicalmente cambiato l’approccio alla terapia retrovirale.
Le relazioni tra RNA nel plasma e i livelli nei linfonodi e nel cervello sono in corso di intenso studio, dal momento che non è chiaro l’effetto del trattamento su questi serbatoi di HIV.
Anche quando le terapie di combinazione riducono il HIV RNA plasmatici a livelli non misurabili, il virus rimane evidenziabile per diversi anni nei linfonodi. I livelli liquorali di HIV RNA nei pazienti trattati con farmaci efficaci come gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (zidovudina o stavudina) sono di solito non misurabili e possono riflettere i livelli del virus nel cervello, anche se questo non è ancora provato. Colpire l’ HIV in questi serbatoi può costituire un passaggio fondamentale verso l’eliminazione dell’infezione da HIV nei pazienti.
Il modello di perdita dei linfociti CD4.
Procede in 3 fasi, a velocità variabili da paziente a paziente. Entro i primi mesi dell’infezione, il numero di cellule CD4 circolanti diminuisce rapidamente. Un periodo prolungato di diminuzione più lenta può essere seguito da un altro di diminuzione più rapida per uno-due anni prima che si sviluppi in AIDS. La variazione nei tassi di deplezione linfocitaria nel tempo e tra gli individui sembra correlarsi ai livelli di HIV RNA nel plasma. Tuttavia, i meccanismi sottostanti la distruzione cellulare non sono stati del tutto compresi.
L’immunità umorale.
E’ altrettanto compromessa. L’iperplasia dei linfociti B (produttori di Ac) nei linfonodi causa la linfadenopatia e l’aumento della secrezione di Ac, che porta all’iperglobulinemia. Persiste la produzione di Ac per Ag precedentemente incontrati; tuttavia, la risposta ai nuovi Ag è difettiva e a volte assente. Così, i livelli totali degli Ac (specialmente IgG e IgA) possono essere elevati e il tasso degli Ac contro agenti specifici (per es., il Citomegalovirus) può essere superiore ai livelli normali, ma la risposta all’immunizzazione diminuisce in maniera sempre maggiore con la diminuizione dei CD4.
Le anomalie immunologiche misurabili nell’AIDS comprendono energia (dimostrata dalla mancanza di risposte di ipersensibilità ritardata all’iniezione intradermica dei comuni Ag; tetano, parotite, candida albicans), scarsa risposta proliferativi delle cellule T ai fitogeni ed agli antigeni, un ipergammaglobulinemia policlonale, livelli plasmatici dei complessi immuni aumentati, diminuiti Ac di risposta agli Ag di richiamo e di prima sensibilizzazione, una diminuizione della funzione delle cellule natural killer e un aumento dei livelli dei marcatori di attivazione immunitaria come la alfa1 timosina, l’interferone acido labile, la neopterina e la beta2 microglobulina.
Infezioni opportunistiche.
La tipologia delle specifiche infezioni opportunistiche varia geograficamente, tra gruppi a rischio e come risultato di interventi sanitari. Negli USA e in Europa , >90& dei pazienti con AIDS che presentano il sarcoma di Kaposi (SK) è omosessuale o bisessuale di sesso maschile, forse a causa della confezione del virus umano herpes-8, un cofattore virale di nuova identificazione  (con HIV) per il sarcoma di Kaposi La Toxoplasmosi e la TBC sono più comuni nelle zone tropicali dove è alta la prevalenza di infezioni latenti da Toxoplasma gondii e Mycrobacterium Tubercolosis nella popolazine generale.  Anche nei paesi industrializzati dove l’incidenza della TBC è bassa,  il HIV ha causato l’aumento del tasso di TBC e delle sue presentazioni atipiche: L’ampia utilizzazione di schemi di profilassi efficaci contro patogeni quali Pneumocistis carinii e Mycrobacterium avium complex ha ridotto il rischio di queste infezioni almeno nei paesi industrializzati.

(continua)